Introducción

En la era de la biología impulsada por la IA, NVIDIA BioMemo La plataforma se ha convertido en una herramienta fundamental para los equipos modernos de I+D de biotecnología y farmacia. No es solo un marco para la IA modelos, es un ecosistema completo para el descubrimiento molecular

De los modelos lingüísticos a las moléculas

Bionemo amplía la de NVIDIA NeMo marco en las ciencias de la vida, que respalda una gama de modelos de IA generativa para proteínas, ADN, ARN y moléculas pequeñas. Desde el plegamiento de proteínas utilizando pliegue múltiple, a la generación de compuestos similares a fármacos mediante Mega Molbart, BioNemo está profundamente arraigado en las arquitecturas de transformadores y está optimizado para la aceleración de las GPU.

Más allá de los modelos en sí, se trata de cómo se empaquetan y entregan esos modelos. Con BioNemo NIM microservicios, los modelos se implementan como API. Esto significa que los investigadores pueden realizar predicciones con una simple llamada REST, integrando la IA directamente en los flujos de trabajo de producción. BioNemo cierra la brecha entre la IA avanzada y las tareas moleculares del mundo real, desde DiffDock acoplamiento con alimentación a ProTT5 diseño de proteínas impulsado.

BioNemo incluye un conjunto de modelos básicos especializados en diferentes tareas moleculares, desde la predicción de estructuras hasta el diseño generativo:

• pliegue múltiple: Predicción rápida de la estructura de proteínas en 3D directamente a partir de la secuencia de aminoácidos.
• Mega Molbart: Modelo generativo para moléculas pequeñas en formato SMILES, entrenado con un rico contexto químico.
• DiffDock: Predicción del acoplamiento entre ligandos y proteínas mediante modelos generativos basados en la difusión.
• ProTT5: Modelo de lenguaje proteico para incrustar secuencias y generar nuevas variantes.

Para aquellos que buscan explorar o integrar los modelos de Bionemo en flujos de trabajo personalizados, NVIDIA proporciona acceso de código abierto a todo el marco y a los componentes subyacentes:

• Repositorio GitHub de NeMo: El marco básico para la formación y el servicio de grandes modelos lingüísticos
• Repositorio GitHub de BioNemo: una extensión de dominio específico de NeMo diseñada para las ciencias de la vida, que ofrece herramientas, puntos de control previamente entrenados y ejemplos de biología generativa.

Estos repositorios permiten a los equipos experimentar, ajustar e implementar modelos en entornos flexibles, desde ordenadores portátiles hasta clústeres de escala empresarial.

Flujos de trabajo y planos de principio a fin

Una de las ofertas más valiosas de BioNemo es su conjunto de dominio específico planos. Se trata de flujos de trabajo completos y multimodelo que reflejan casos de uso reales de I+D. ¿Quiere diseñar un aglutinante de proteínas? BioNemo proporciona un modelo que combina AlphaFold, RFDiffusion, ProteinMPNN y AlphaFold-Multimer para la generación y validación iterativas.

Esta modularidad permite a los equipos personalizar los flujos de trabajo según sus canales de datos y descubrimiento. El enfoque centrado en el diseño, con contenedores de código abierto y canalizaciones reproducibles, significa que los equipos de biotecnología pueden crear prototipos, probar y escalar rápidamente las aplicaciones de biología generativa.

Casos de uso del mundo real en la industria

BioNemo ha pasado rápidamente de ser un conjunto de herramientas de IA experimental a convertirse en un motor sólido para la I+D en ciencias de la vida de nivel empresarial. En el panorama biotecnológico y farmacéutico, se utiliza para acelerar varias fases del proceso de descubrimiento, desde la identificación temprana de los objetivos hasta la optimización de los clientes potenciales y la validación de los candidatos.

Las compañías farmacéuticas aprovechan BioNemo para reducir el tiempo de descubrimiento mediante química generativa y modelos predictivos. En lugar de confiar únicamente en los experimentos tradicionales de cribado de alto rendimiento o de laboratorio húmedo, los equipos pueden generar, acoplar y evalúe miles de compuestos computacionalmente en cuestión de horas. En el caso de los productos biológicos, los investigadores utilizan BioNemo para diseñar nuevos aglutinantes de proteínas, diseñar enzimas y modelar interacciones complejas entre proteínas.

En las organizaciones de investigación por contrato (CRO) y en las empresas emergentes de biotecnología, BioNemo permite a los equipos escalar con una infraestructura limitada mediante el uso de microservicios en contenedores y la implementación en la nube. Su enfoque centrado en las API permite una integración perfecta en las plataformas existentes, como LIMS¹, ELN o sistemas de laboratorio automatizados.

Las instituciones académicas y de investigación también se benefician de BioNemo flexibilidad de código abierto y flujos de trabajo de alto rendimiento. Se están convirtiendo en proyectos como el plegamiento completo del proteoma, el análisis de ligandos a gran escala o la anotación de variantes basada en la estructura más accesible gracias a la eficiencia del modelo y la optimización informática de BioNemo.

Ya sea que apoye a químicos computacionales, biólogos moleculares o bioinformáticos, BioNemo se está convirtiendo rápidamente en una capa fundamental en la transformación digital del descubrimiento molecular.

Práctico: DiffDock

En esta demostración, utilizaremos la interfaz web DiffDock de NVIDIA BioNemo para predecir cómo la molécula antiviral nirmatrelvir (el ingrediente activo de Paxlovid) se une a la proteasa principal (Mpro) del SARS-CoV-2, un objetivo real con una estructura cristalina conocida. Esto le permitirá validar las predicciones del modelo comparándolas con datos conocidos experimentalmente.

Paso 1: Acceda a la interfaz de usuario web de DiffDock

Ir a: https://build.nvidia.com/mit/diffdock. Verás que la interfaz se divide en dos lados:

• Entrada (izquierda): para cargar su molécula y la proteína objetivo
• Resultado (derecha): para ver las posturas de acoplamiento y las puntuaciones previstas.

Paso 2: Preparar los archivos de entrada

Descarga la molécula: Nirmatrelvir está disponible en formatos 3D en PubChem (formato 3D SDF) y guárdelo como nirmatrelvir.sdf

Tras descargar el archivo.pdb de la proteína objetivo, es importante limpiar la estructura antes de usarla en DiffDock. La mayoría de las estructuras cristalinas incluyen elementos adicionales, como moléculas de agua, cofactores o ligandos cristalográficos, que pueden interferir con las predicciones de acoplamiento. Para garantizar resultados confiables, necesitamos aislar solo la cadena proteica relevante, normalmente la cadena A, y eliminar cualquier residuo no estándar.

Este paso se puede realizar con PyMOL, pero si no lo tienes instalado, puedes lograr el mismo resultado usando Descargue la proteína proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro) en formato PDB antiguo y guárdelo como 7vh8.pdb7vh8.pdb directamente en un cuaderno Jupyter. Al ejecutar un script corto, generará un archivo mpro_chain_cleaned.pdb limpio que solo contiene la proteína básica necesaria para que DiffDock funcione correctamente. Esto garantiza que la entrada se centre únicamente en la verdadera cavidad de unión y evita las predicciones engañosas causadas por los átomos sobrantes de la estructura.

!pip install Bio


from Bio.PDB import PDBParser, PDBIO, Select


class CleanChain(Select):
   def accept_residue(self, residue):
       return residue.id[0] == ' '  # Keep only standard residues
parser = PDBParser(QUIET=True)
structure = parser.get_structure("Mpro", "7VH8.pdb")


model = structure[0]
chain = model['A']  # Select chain A only


from Bio.PDB.Structure import Structure
from Bio.PDB.Model import Model
from Bio.PDB.Chain import Chain


new_structure = Structure("Cleaned")
new_model = Model(0)
new_chain = Chain("A")


for residue in chain:
   if residue.id[0] == ' ':  # Exclude HETATM, waters, ligands
       new_chain.add(residue)


new_model.add(new_chain)
new_structure.add(new_model)


io = PDBIO()
io.set_structure(new_structure)
io.save("mpro_chain_cleaned.pdb", select=CleanChain())

Paso 3: Subir archivos a la interfaz de DiffDock

Antes de ejecutar DiffDock, es una buena idea validar los archivos de entrada para asegurarse de que están formateados correctamente. Puede comprobarlo rápidamente cargando su .sdf (ligando) y .pdb (proteína) archivos a Visor Mol*, un visor de estructuras moleculares 3D de código abierto. Si los archivos se abren y renderizan sin errores, se confirma que contienen coordenadas atómicas válidas y que se pueden utilizar de forma segura como entrada para el acoplamiento. Este paso ayuda a detectar problemas como las cadenas vacías, los tipos de átomos no compatibles o las moléculas con un formato incorrecto antes de que se generen errores en el servidor.

En el panel izquierdo (Entrada):

• En Molecule, haz clic en «Cargar nuevo archivo» y selecciona nirmatrelvir.sdf‍
• En Target Protein, haga clic en «Cargar nuevo archivo» y seleccione mpro_chain_cleaned.pdb‍
• A continuación, ajuste los parámetros:
  
  • Poses generadas → 20 (opción predeterminada recomendada)
  • Pasos de difusión → 1
  • Divisiones de tiempo de difusión → 20
• Finalmente, haga clic en Ejecutar

Paso 4: Revisar e interpretar los resultados

Una vez que el modelo termine de ejecutarse, el panel de salida mostrará una visualización en 3D de las posturas de unión previstas entre el nirmatrelvir y la proteína Mpro. Puede explorar cada postura clasificándola según la calidad de unión prevista, lo que indica que el modelo ha identificado correctamente una cavidad de unión biológicamente significativa.

Para interpretar mejor los resultados del acoplamiento, DiffDock proporciona una lista ordenada de las posturas de unión previstas, cada una de las cuales se puntúa en función de una estimación de energía inferida por el modelo. Las puntuaciones más altas sugieren configuraciones de unión menos estables o menos probables, mientras que las puntuaciones más bajas (valores más negativos) suelen corresponder a interacciones más favorables. Los usuarios pueden explorar visualmente cómo se distribuyen las diferentes posturas en el sitio de encuadernación y centrarse en las predicciones más destacadas. Cuando se agrupan múltiples posturas alrededor de la hendidura catalítica conocida, como es el caso del Mpro y el Nirmatrelvir del SARS-CoV-2, es un claro indicio de que el modelo ha identificado correctamente un modo de unión biológicamente relevante.

Este resultado es especialmente poderoso si se compara con la estructura determinada experimentalmente (PDB: 7VH8), que muestra que el nirmatrelvir ocupa la misma hendidura catalítica. Aunque DiffDock hace sus predicciones sin tener conocimiento previo del complejo en sí, con frecuencia es capaz de reproducir la postura correcta dentro de unos pocos angstroms de RMSD (desviación cuadrática media de la raíz), comparable a la precisión del nivel de cristal.

Este ejemplo ilustra cómo se puede usar DiffDock para simular interacciones entre fármacos y objetivos, lo que abre la puerta a las pruebas rápidas de hipótesis, la evaluación virtual y la validación en las primeras etapas sin necesidad de un software de acoplamiento tradicional ni de la intervención de un experto. Muestra cómo la IA puede acelerar tareas que antes requerían días o semanas de química computacional o modelado cristalográfico.

Mirando hacia el futuro

BioNemo está en continua evolución. Espere más modelos básicos multimodales, LLM de proteínas más grandes y una integración más profunda con la automatización de los laboratorios y los sistemas de descubrimiento en tiempo real. A medida que la biotecnología empresarial apuesta por los procesos basados en la IA, BioNemo está en condiciones de convertirse en la columna vertebral computacional de la I+D moderna, uniendo el diseño molecular, el conocimiento biológico y la innovación escalable.

Si está construyendo el futuro del descubrimiento molecular, BioNemo ofrece una plataforma potente, flexible y lista para la producción para aplicar la IA generativa en biología. Ahora es el momento de explorar lo que es posible y ampliar lo que funciona.

En Marvik, trabajamos con empresas de biotecnología y organizaciones de ciencias de la vida para poner en práctica la IA, desde los primeros experimentos hasta plataformas de descubrimiento totalmente integradas. Nuestro equipo combina una profunda experiencia en ingeniería de inteligencia artificial con la experiencia en biotecnología del mundo real, lo que ayuda a las empresas a implementar soluciones basadas en tecnologías como BioNemo, AlphaFold y modelos moleculares de gran tamaño.

Referencias

¹ El LIMS (sistema de gestión de la información de laboratorio) y el ELN (cuaderno de laboratorio electrónico) son plataformas ampliamente utilizadas en biotecnología y farmacia. El LIMS se centra en gestionar las muestras, los flujos de trabajo y el cumplimiento en todas las operaciones del laboratorio, mientras que el ELN está diseñado para documentar los procedimientos experimentales, los resultados y los conocimientos científicos en un formato digital con capacidad de búsqueda. Juntos, permiten una investigación estructurada, rastreable y reproducible, lo que los convierte en entornos ideales para integrar herramientas impulsadas por la inteligencia artificial como BionEmo.